基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠即刻皮质醇亦同（Incretin）是一类在食物碳水氧锌物质激发下，由肠道内排泄细胞质子小分子排泄的内排泄，可通过即刻进β细胞质子的血酱油排泄、抑制作用α细胞质子不相应的皮质醇升酱油亦同排泄、阻碍胃排空及抑制作用食欲等多个途径参与机体血酱油二阶抑制作用。

在基本上的十年中都，基于肠即刻皮质醇亦同的治疗法本品，都有皮质醇高血酱油亦同样酶 1（GLP-1）内排泄对乙酰氨基酚和二酶基酶酶（DPP-4）抗病毒，太大改善了对 2 改进型冠心病的既有管理。现阶段的治疗法选取都有长效 GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚、GLP-1 酰胺和典范血酱油以比较简单人口比例组合的融合剂改进型以及皮肤上替换成的可曾一度输注 GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚的微改进型渗透液压。

将会，吗啡或吸入 GLP-1 酰胺有不太可能沦为现实。此外，吗啡即刻 GLP-1 排泄剂如通过 G 亚基催化依赖性内排泄、质子法尼醇 X 内排泄（FXR）以及 G 亚基催化依赖性胆汁酸介导内排泄（TGR5）现阶段仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它胃肠内排泄如 YY 酶、皮质醇高血酱油亦同、胃泌亦同、依赖性即刻血酱油（GIP）、肠即刻皮质醇酶酶、皮质醇泌亦同，毛细血管活性肠酶（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶介导酶（PACAP）的结合不太可能缩减 GLP-1 降低血酱油和体改进型的现像。基于肠即刻皮质醇亦同治疗法在其它课题的运使用也受到越来越多的关注，如 1 改进型冠心病、酱油代谢诱发、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪败血症（NASH）、甚至脑凋亡恶性肿瘤等方面。

因此，在将会几年基于肠即刻皮质醇亦同的治疗法不太可能非常限于 2 改进型冠心病。这篇文章是 Diabetologia Magazine「将会 50 年」文艺活动评论两部中所的一篇，以纪念活动 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的「圣者和今生」

基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的发展是降酱油另行本品典范研究成果极其成功且有着代表性的例子。在环境诱因研究成果中所辨认出，吗啡和静脉针头后血酱油排泄的缩减量不同，随后辨认出这一成因的原因是肠即刻皮质醇亦同 GIP 和 GLP-1 的依赖性。研究成果者小分子和制备了这些酶内排泄并通过静脉针头至 2 改进型冠心病病患者，由此辨认出了 GLP-1 的降酱油活性。后来，DPP-4 抗病毒被确认为提高诱发 GLP-1 的有效率途径。

今天，有不同非常一定的 DPP-4 抗病毒可以不宜使用，尽管其结构和止痛代动力学太大相异，但这些氧锌的止痛效学特性和针灸大体上相近。各种 GLP-1 酰胺已采用不同的延展模式（如中介、脂肪酸侧链、共价催化依赖性大分子以及制备基于微球的缓效剂改进型）。

一般而言，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要依靠餐后血酱油）和长效（24 小时具备活性、主要依靠平常血酱油及提高餐后血酱油波动）两种剂改进型。不同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抗病毒的特性使得基于肠即刻血酱油的治疗法更为为全方位。

基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的发展前景：现阶段并不需要看着的

GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚课题在在的发展主要临近所在长效剂改进型（即每周或更为长时间针头一次）和极其便捷的给止痛系统及针头笔设备。现阶段，各种一周一次 GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚不太可能被引进或受制于针灸试制阶段。鉴于其治疗法窗平坦，定义为降酱油缺点和上皮细胞副依赖性之间的平衡，相对来说基本的氧锌，将会的长效 GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚大幅度提高治果而副依赖性提高也许不太不太可能。

其它都有皮肤上替换成的微改进型渗透液压，并不需要连续 6 个月或更为长时间释放艾塞那酶。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和典范血酱油以比较简单人口比例融合的组合剂。这种融合剂改进型与个别氧锌相对来说优势在于既有上能更为好地依靠酱油化血红亚基（HbA1c）且较 GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚单止痛治疗法呕吐副依赖性显现出来率更为低。

与建立联系开发长效氧锌/剂改进型的发展趋势相较不宜，更为进一步深入探讨其治疗法潜能甚至短效 GLP-1 酰胺对于依靠餐后血酱油也将沦为热点。将会氧锌的半衰较短效剂改进型更为短仅仅 1 ~2 h，这些氧锌不太可能作为长效 GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚或酰胺对典范血酱油治疗法的补充。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是呕吐和呕吐的显现出来率更为高。现阶段，一周一次的吗啡 DPP-4 抗病毒也正要研究成果中所。

基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的发展前景：现阶段还并未看着的

给止痛的另行途径

静脉针头 GLP-1 并不需要完全使血酱油恢复正常，且 GLP-1 酰胺有着不强的降血酱油现像，但皮射仍不能使许多病患者血酱油恢复正常。经过DPP-4 抗病毒治疗法，HbA1c

其它给止痛原理都有：吸入剂改进型，但肺中所 GLP-1 的局部增殖现像不太可能限制这种原理；口腔或直肠给止痛，基本上不太可能太大深入探讨，但不太不太可能在针灸实践中所运使用；GLP-1 直接进入环境诱因循环系统（如腹腔或静脉针头）的给止痛途径在将会不太可能须要更为进一步深入探讨。

减弱诱发 GLP-1 排泄是将会值得深入探讨的战略。现阶段针对肠道 L 细胞质子 G 亚基催化依赖性内排泄（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略理论上并不需要依靠血酱油，但依靠血酱油有效率的氧锌安全性差。其它选取都有碳水氧锌可不负荷，主要是亚基质成分。事实上，肥胖移植康复诱发 GLP-1 浓度缩减了近 5 – 10 倍，这强烈拥护激发诱发 GLP-1 排泄的理论依据，但是现阶段还并未辨认出全然的激发 L 细胞质子排泄 GLP-1 的原理。

可以想象，在将会 50 年，基因治疗法不太可能大幅提高一个较广的针灸运使用水平。通过基因治疗法技术，皮质醇高血酱油亦同原通过基因治疗法技术（如利用腺病毒）转移到其它非常一定的细胞质子不太可能会导致诱发 GLP-1 排泄增多。

GIP 内排泄对乙酰氨基酚和抑制

由于其并不需要减弱餐后激发血酱油排泄的环境诱因依赖性，GIP 已被认为作为一个潜在的降酱油本品。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型冠心病病患者中所即刻血酱油排泄依赖性非常显着，甚至有报导 GIP 并不需要缩减皮质醇高血酱油亦同水平。在高血酱油动物模改进型中所，化学修饰的 GIP 酰胺有着一定的降血酱油现像，但并并未在 2 改进型冠心病病患者中所同步进行检验。

同时，在啮齿类动物模改进型中所，GIP 抑制并不需要太大改善皮质醇岛真诚阻挠成年人发展，但同样地，这类锌也亦然并未在冠心病或成年人病患者中所同步进行检验。鉴于 GIP 在即刻进血酱油排泄和脂肪沉积方面存在外也就是说的现像，我们不能称许 GIP 内排泄对乙酰氨基酚或抑制能发挥治疗法依赖性。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类内排泄也有降酱油依赖性。在动物模改进型中所，介导皮质醇高血酱油亦同内排泄并不需要太大改善成年人和血酱油抵抗。虽然 GIP 和皮质醇高血酱油亦同在 2 改进型冠心病和成年人病患者中所的针灸治疗法中所也许并并未表现出足够的证据，但在不久的将来这些内排泄与 GLP-1 联用不太可能沦为一种另行的治疗法战略。通过产生融合酶，各种内排泄可以亚基介导或阻断。如胃泌酸抑制作用亦同不仅仅能介导 GLP-1 也能介导皮质醇高血酱油亦同内排泄。融合酶的小分子使本品对不同内排泄的亲和力线性规划。

三重对乙酰氨基酚可依赖性于 GLP-1、GIP 和皮质醇高血酱油亦同内排泄。理论上来说，建立联系酶的依赖性不宜该不错，然而，由于变异内排泄依赖性的简单化以及每种酶副依赖性的复合，缩减融合酶结构使体改进型和血酱油依靠大幅提高最佳缺点仍有着一定的面对。另外的一个面对是针灸前研究成果向针灸研究成果的过渡，由于存在鸟类的相异，在环境诱因中所须要缩减与不同内排泄亲和力之间的平衡以大幅提高最佳缺点。

来自肠道的其它本品治疗法抗病毒

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确认为关键的有着肠即刻皮质醇亦同依赖性的内排泄，其它肠道来源的物质也参与了酱油和总能量二阶抑制作用，从而沦为将会的治疗法抗病毒。如源于 L 细胞质子的内排泄酶 YY（PYY）有着不强的抑制作用食欲的现像，不太可能为治疗法成年人和 2 改进型冠心病缺少另外的途径。也就是说，由胃ε细胞质子排泄的生长亦同，并不需要即刻进饥饿。

因此，拮抗生长亦同的依赖性不太可能沦为降低体改进型的有效率战略。其他胃肠内排泄，如胃泌亦同、皮质醇泌亦同、胆囊拉长亦同、毛细血管活性肠酶以及垂体腺苷酸环化酶介导酶在环境诱因浓度下可以激发血酱油排泄。因此，理论上这些内排泄可以使用 2 改进型冠心病的治疗法。

在在有研究成果断定，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度缩减和血酱油太大改善有关，不太可能是通过介导肠道内排泄 L 细胞质子的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些内排泄也不太可能沦为通过缩减 GLP-1 的排泄大幅提高治疗法目标的潜在抗病毒。再次，越来越多的证据断定肠道菌类的改变并不需要不良影响皮质醇岛真诚和代谢。因此，抑制作用肠道细菌的组成也不太可能沦为将会 2 改进型冠心病的治疗法战略。

从肥胖移植手术治疗法知识中所辨认出的本品治疗法战略

有大量 2 改进型冠心病病患者通过外科移植手术使冠心病缓解，因此，有医生提出外科移植手术可以作为 2 改进型冠心病病患者甚至一些病态成年人病患者的有利的治疗法战略。但显然介入治疗法围移植手术期的出生率风险、能吸收不良及其它癌症，我们非常认为在将会 50 年肥胖移植手术将再次发展沦为一种较广运使用治疗法大原理。然而，现阶段的肥胖移植手术并不需要指导自此的研究成果，即复制术后体内的的内排泄波动可能的本品治疗法战略。

到现阶段为止，研究成果重点在于肠即刻皮质醇亦同 GIP 和 GLP-1。深入探讨肥胖移植康复冠心病缓解的机制不太可能适度确定其它潜在的保守治疗法战略的因亦同。这些机制都有胃肠内排泄排泄的改变、上皮细胞能吸收和胆汁酸排泄以及肠道菌类的波动。此外，肠道排泄的细胞质子生物体，如成纤维细胞质子酱油亚基 19 和 21，不太可能介导肥胖移植康复血酱油的太大改善。不宜使用止痛理学原理找到移植手术导致其它生物体的波动不太可能会更为进一步努力太大改善血酱油和体改进型。

基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的安全问题

关于诱导心动过速（仅仅 GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚）的曾一度安全性，发生皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、大肠癌、胆囊炎和肝脏衰竭（saxagliptin 的一项科学实验中所）的潜在风险已有引述。然而，在这方面数据再次仍揭示出良好的风险盈余比。

基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的将会高血压

现阶段，基于肠即刻皮质醇亦同的治疗法主要限于 2 改进型冠心病，但各种研究成果不太可能揭示出这些本品在其它高血压方面有更为为广阔的发展前景。基于肠即刻皮质醇亦同治疗法将会的一个确切高血压为酱油耐量受到不良影响（IGT）或平常血酱油受到不良影响（IFG）。已有引述对于成年人和酱油代谢受到不良影响的老年人，GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚并不需要可不防冠心病的发生，治疗法时间极其少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试制提示 DPP-4 抗病毒对酱油代谢紊乱的变异有潜在的更为更为进一步。但 IFG 或 IGT 并并未公认为真正的癌症，因而也并未基本上的本品治疗法指征，这也是这类老年人本品治疗法的主要阻挠。鉴于冠心病和 IFG/IGT 的定义太大主观，这种较绝对的分类原理在将会须要当下。

受孕冠心病病史的妇人、多囊卵巢综合征妇人、其它 2 改进型冠心病的高危老年人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也不太可能从肠即刻皮质醇亦同治疗法中所获益。

现阶段，成年人的发生和流行起来不太可能大幅提高了流行起来病的程度。GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚在在在外国家被批准使用治疗法成年人，自此也有更为多这方面的运使用。GLP-1 内排泄对乙酰氨基酚基本的剂量和剂改进型能否降低体改进型将证明其为成年人的终身治疗法原理。这种治疗法的潜在更为更为进一步（曾一度体改进型降低、阻挠冠心病和冠心病癌症都有心肌梗死事件真相）需在大改进型针灸科学实验中所更为进一步验证。但癌症早期的老年人表现出的更为更为进一步不太可能非常在后期组织损伤不太可能发展到不可逆转时显现出来。

在在的一些研究成果断定，可以作为 1 改进型冠心病病患者血酱油治疗法的基本功能治疗法太大改善病患者血酱油依靠。这种建立联系治疗法在将会 50 年是否并不需要再次不宜使用还将远大于在其它方面是否太大提高，如免疫治疗法或闭环血酱油给止痛系统。

基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的各种心肌梗死结局的研究成果现阶段正要同步进行。如果这些研究成果断定有心肌梗死方面的获益，即使血酱油并未显着相异，基于肠即刻皮质醇亦同的本品不太可能在冠心病治疗法中所运使用较广。然而，到现阶段为止已完成的心肌梗死结局试制并未揭示出 DPP-4 抗病毒有显着的肝脏保护依赖性，外原因不太可能是研究成果的设计、病人选取和试制持续时间的局限性。曾一度治疗法或 GLP-1 酰胺是否也表现如此现在还亦然不明确。

再次，脑凋亡恶性肿瘤将会不太可能沦为基于肠即刻皮质醇亦同治疗法的一个高血压。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑凋亡癌症的动物模改进型中所形态学和功能得到太大改善。在在，也有引述帕金森病病患者的记忆和运动障碍也太大太大改善，从而提示基于肠即刻皮质醇亦同疗法在这一课题的治疗法潜能。

如何大幅度提高肠即刻皮质醇亦同课题今后的研究成果？

自 GLP-1 首次确认为血酱油即刻泌剂已基本上 30 年。许多生物化学的交往和治疗法原理来自于一些典范研究成果。然而，有关 GLP-1 较广的生物学现像中所许多另行问题将在将会得到解法。将会 50 年，我们渴望看着更为多基于 GLP-1 及相关酶特性的治疗法原理，随着高血压的范围扩大而不再仅仅限于降酱油治疗法，根据病患者的须要选取最佳的治疗法原理。基本上不太可能显现出来了许多令人惊叹的结果，将会一些意料之外的辨认出不太可能极其即刻进该课题的更为进一步发展。

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编辑： 杨茜